Innsikt i biologiske sammenhenger vil i det lange løp kunne bidra til å forebygge brystkreft. Siden de første studier som viste en sammenheng mellom nattarbeid og brystkreft ble presentert for rundt 25 år siden, har man forsøkt å finne ut hva det er ved nattarbeid som er uheldig. Siden det alltid vil være noen som må arbeide natt, forskes det på hvilke hensyn man bør ta, for å minske risikoen.

– Jo bredere forståelse man har om hvordan arbeidstider kan påvirke risikoen for brystkreft, jo bedre kan man tilrettelegge arbeidsmiljøet for skiftarbeidere, og forebygge sykdom, fastslår STAMI-forskerne Shan Zienolddiny og Jenny-Anne S. Lie.

Forskning på sammenhenger mellom brystkreft og skiftarbeid har engasjert Zienolddiny og Lie i mange år. De forteller at det nye som har kommet frem i forskningen deres de siste årene, er at endringer i gener som har med syntesen av hormonet melatonin å gjøre, viser seg at kan medvirke til å øke bryskkreftrisikoen blant nattarbeidere.

– Et annet nylig funn er at skiftarbeid som involverer nattarbeid påvirker kromosomene, opplyser de.

Brystkreft og nattarbeid forskes bredt på

Flere studier, blant annet fra STAMI, har vist at sykepleiere som jobber om natten er mer utsatt for brystkreft enn de som bare jobber dagtid. Blant annet viste en studie fra STAMI og Kreftregisteret at flere års arbeid i skiftordninger med mange påfølgende nattskift økte risikoen for brystkreft hos kvinnelige sykepleiere. Som forebyggende tiltak foreslo forskerne å begrense antall påfølgende nattskift.

For å kunne gi flere forskningsbaserte anbefalinger, har STAMI forsket videre på de underliggende biologiske mekanismene bak sammenhengen mellom nattarbeid og brystkreft.

Varighet og intensitet av nattarbeid påvirker kromosomene

I endene av hvert kromosom, befinner det seg lange elementer som kalles telomerer. Sammen med proteiner, beskytter disse kromosomene mot å bli nedbrutt av aldringsprosesser eller miljøfaktorer. Flere studier har vist at skiftarbeid kan påvirke lengden på telomerene. Forkortning av telomerene vil gjøre arvestoffet ustabilt, som igjen er en mulig mekanisme for utvikling av ulike kreftformer.

– En av våre siste studier viste også en sammenheng mellom varighet og intensitet av nattarbeid, telomerforkortning og økt brystkreftrisiko blant sykepleiere. I tillegg har vi sett at nattarbeid kan føre til epigenetiske forandringer i noen døgnrytme-gener som vi kaller klokkegener. Dette kan også øke risikoen for brystkreft, forklarer Shan Zienolddiny.

Risikoen vil imidlertid variere fra person til person. STAMIs data, som kun viser risiko på gruppebasis, egner seg dermed ikke til å si noe om individuell kreftrisiko, påpeker han.

Døgnrytme, melatonin og brystkreft

En hypotese som kobler nattarbeid til brystkreft, går ut på at forstyrrelsen av den normale døgnrytmen er med på å øke risikoen. Kroppen er programmert til å være aktiv når det er lyst, og sove om natten.

– Den som arbeider om natten må skyve tidspunktene for blant annet søvn og måltider, og blir utsatt for lys på et tidspunkt da kroppen er programmert til å sove, forteller Jenny-Anne Lie.

Eksponeringen for lys om natten forstyrrer i tillegg den normale produksjon av hormonet melatonin, et hormon som produseres om natten og som blant annet har betydning for immunforsvaret. Forskning viser at også dette er en faktor som kan være med på å påvirke kreftutvikling.

STAMI har tidligere studert genvarianter av klokkegener i relasjon til brystkreftrisiko blant de norske sykepleierne. Resultat fra både STAMIs og andres studier har visst at genetiske varianter og epigenetiske forandringer, som DNA-metylering i klokkegenene, kan påvirke risikoen for kreft. DNA-metylering er en kjemisk prosess som ofte skjer i genene. Cellene bruker denne prosessen for å skru av eller skru på genene i respons til forskjellige miljøpåvirkninger.

– Funn i vår senere forskning tyder på at metylering i melatoninreseptorgenet er involvert i prosessen, sier Zienolddiny og Lie.

Arbeidet med å komme til bunns i den komplekse koblingen mellom brystkreft og skiftarbeid vil holde frem for STAMI-forskerne. Videre planlegges det en rekke samarbeid med forskere i Europa, USA og Australia for å se på årsakssammenhenger.

Fakta om brystkreft

• Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner på verdensbasis
• I 2017 fikk 3 623 kvinner brystkreft i Norge, ifølge Kreftregisteret.
• Forekomsten av brystkreft har økt jevnt de siste tiårene.
• Skiftarbeid, særlig nattarbeid, har i de siste 25 år blitt undersøkt som en mulig medvirkende årsak til brystkreft og noen andre kreftsykdommer.
• Studiene fra STAMI baserer seg på spyttprøver fra norske sykepleiere fra den norske sykepleiekohorten. Arvestoffet (DNA) fra spyttprøvene blir ekstrahert og analysert for genvarianter, telomerlengde eller DNA-metylering.

Opptil 15 prosent arbeidstakere opplever å bli mobbet på arbeidsplassen. Mobbing innebærer gjentatt spredning av rykter, utestenging av fellesskapet, fiendtlighet, kritikk, upassende morsomheter og andre typer sosialt stress.

Mobbing og helse

Eksponering for sosialt stress over lenger tid påvirker oss trolig ved å overstimulere hormonelle og nevronale signalveier. Langvarig aktivering av disse systemene kan forstyrre deres finjustering og til og med påvirke immunsystemet. Slike forstyrrelser kan være årsaken til at mobbing er assosiert med mange alvorlige helseproblemer. Selv individer som opplevede seg selv som robuste rapporterte om psykiske plager når de ble utsatt for mobbing. I en nylig publisert studie har vi sett spesifikt på smerte som utfall, siden det er en godt dokumentert assosiasjon mellom mobbing og smerte.

Genetikk

Genetiske forskjeller skiller oss og gjør hver enkelt av oss unik. Noen forskjeller kan ha klare effekter som øyenfarge og høyde, mens andre har mindre åpenbare, men ikke desto mindre omfattende effekter. Og uansett omfang er slike forskjeller grunnet i effekter på et molekylært nivå. Ett molekyl som kan være spesielt relevant for sammenhengen mellom sosialt stress og smerte er Serotonin. Serotonin er nemlig involvert i stress-responsen og i smerte-signalisering, og det finnes godt studerte genetiske forskjeller innenfor serotonin-signalisering.

Noen av disse påvirker uttrykket av en serotonin transportør, og basert på disse forskjellene kan populasjonen deles inn i tre grupper; lavt uttrykk, middels uttrykk og høyt uttrykk av transportøren. I studien undersøkte vi om disse gruppene hadde forskjellig sårbarhet for mobbing på arbeidsplassen.

Mer sårbare enn andre

Studien viser at deltagere med høyt uttrykk av serotonin transportøren var mer følsomme for sosialt stress med smerte som utfall enn deltagere med middels uttrykk. Interessant nok likner deltagere med lavt uttrykk mer på deltagere med høyt uttrykk enn de med middels uttrykk.

Et slikt mønster stemmer overens med tidligere litteratur. Det har blitt vist at individer med lavt uttrykk er mer følsomme for emosjonell smerte, mens individer med høyt uttrykk er mer disponert for sensorisk smerte. Når det da kommer til sammenhengen mellom stress og smerte antyder studien at begge de ekstreme gruppene er mer sårbare enn gruppen med middels uttrykk. Sammenhengen mellom mobbing i arbeidslivet og subjektive helseplager kan derfor være betydelig sterkere enn tidligere antatt.

Om studien

Studien er basert på et tilfeldig utvalg av 987 friske arbeidstagere. Spørreskjemaer ble brukt for å evaluere eksponering til negativ sosial adferd på arbeidsplassen – dvs. grad av mobbing – og smerte. Spyttprøver ble analysert for å fastslå hvilke genetiske varianter de ulike deltagerne hadde.

Selv om tobakksrøyking og luftforurensninger både i arbeidsmiljøet og det ytre miljø forårsaker de fleste tilfellene av lungekreft, kan omtrent 18 prosent av lungekreft skyldes arvelige faktorer. Gjennom analyser av hele arvemassen (helgenomanalyser) har man identifisert flere sårbarhetsområder (susceptibilitetesloci) blant annet i BRCA2, HLA, CHEK2, TERT og CHRNA3/5.

I denne studien ble DNA fra 29,266 kreftpasienter sammenlignet med DNA fra 56,450 friske kontrollpersoner. Det ble påvist 10 hittil ukjente genvarianter som susceptibilitetsmarkører for lungekreft. Seks av dem var lokalisert på kromosomene 15q21, 8p12, 10q24, 20q13.33. 11q23.3 og 9p21.3 og viste seg å være spesifikke for en bestemt histologisk type av lungekreft (adenokarsinom). De fire andre genvariantene på kromosomene 1p31.1, 6q27, 8p21 og 15q21.1 var markører for alle typer lungekreft. Ved å bruke data fra ekspresjonsstudier av 1,425 normale lungevev kunne man assosiere de nyoppdagede sårbarhetsmarkørene til genene RNASET2, SECISBP2L, NRG1, CHRNA2 og TERT relaterte gener.

Konklusjonen er at sårbarhetsmarkørene beskrevet i denne studien kan forklare ca 12 prosent av den relative risikoen for lungekreft.

Interessant nok var en genvariant (rs77468143) i SECISBP2L genet assosiert med lungefunksjon. Lungefunksjon blir ofte målt for å si noe om lungeskadelige effekter av miljøfaktorer, for eksempel KOLS, hvor 15 til 20 prosent av alle tilfeller i Norge i dag relateres til eksponeringer gjennom arbeid.

Forskere fra flere land har deltatt i prosjektet, fra Norge deltok Shan Zienolddiny, Vidar Skaug og  Aage Haugen (STAMI) og Per Bakke (UiB/Haukeland sykehus).

– Vi setter stor pris på å få kunne publisere i det anerkjente tidsskriftet Nature Genetics. Det er vanskelig å trekke konklusjoner om betydningen av genvarianten rs77468143 i SECISBP2L i forhold til sårbarhet for lungeskadelige effekter av arbeidsmiljøfaktorer. Denne genvarianten har ikke blitt direkte studert i relasjon til arbeidsmiljøfaktorer, det trengs mye mer forskning, sier Shan Zienolddiny, forsker ved avdeling for kjemisk og biologisk arbeidsmiljø ved STAMI.

Originalartikkel (abstract)